Tumore al seno, studio IFOM-Statale svela un punto debole delle cellule invasive

Un meccanismo che aiuta le cellule del tumore al seno a muoversi in gruppo e a diventare più invasive potrebbe, nello stesso tempo, renderle più riconoscibili dal sistema immunitario. È quanto emerge da uno studio coordinato da IFOM ETS – The AIRC Institute of Molecular Oncology e dall’Università degli Studi di Milano, pubblicato sulla rivista scientifica Nature Communications. La ricerca approfondisce il passaggio del carcinoma duttale in situ, il cosiddetto DCIS, verso forme invasive e apre nuove prospettive per comprendere quali tumori possano risultare maggiormente sensibili all’immunoterapia.

Il carcinoma duttale in situ rappresenta oltre il 20% delle diagnosi

Il tumore della mammella è la neoplasia più diagnosticata in Italia e interessa soprattutto la popolazione femminile, con oltre 53.000 nuovi casi stimati ogni anno. Grazie ai programmi di screening, una quota rilevante delle diagnosi avviene quando la malattia si trova ancora in una fase iniziale.

Tra queste forme rientra il carcinoma duttale in situ, che rappresenta oltre il 20% delle diagnosi di tumore al seno. Nel DCIS le cellule tumorali restano confinate all’interno dei dotti della ghiandola mammaria. Molte lesioni mantengono un comportamento indolente, mentre altre possono acquisire la capacità di superare la barriera del dotto e infiltrare i tessuti circostanti.

Uno dei problemi clinici è che oggi non è possibile prevedere con certezza quali lesioni resteranno confinate e quali evolveranno verso una forma invasiva. Comprendere i processi biologici che accompagnano questa trasformazione potrebbe quindi contribuire, in prospettiva, a individuare marcatori di rischio più precisi e a calibrare meglio i trattamenti.

RAB5A rende il tessuto tumorale più mobile

Il gruppo di ricerca coordinato da Giorgio Scita, responsabile del laboratorio Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali di IFOM e professore ordinario all’Università Statale di Milano, si è concentrato sul movimento collettivo delle cellule.

Un ruolo centrale è svolto dalla proteina RAB5A. Quando la sua attività aumenta, cellule inizialmente organizzate in una massa compatta possono acquisire maggiore mobilità e spostarsi insieme in maniera coordinata. I ricercatori descrivono questo fenomeno come una sorta di “fluidificazione” del tessuto tumorale: la massa diventa fisicamente più dinamica e acquisisce caratteristiche che favoriscono l’invasione.

Lo studio prosegue un filone di ricerca che aveva già portato, nel 2023, alla pubblicazione di risultati sul movimento collettivo delle cellule tumorali. La nuova indagine ha analizzato cosa accade sul piano metabolico e immunitario quando il tessuto acquisisce queste proprietà.

Lo stress sui mitocondri attiva un segnale d’allarme

Secondo i risultati sperimentali, la maggiore mobilità delle cellule ha un costo biologico. La fluidificazione sottopone infatti il tessuto tumorale a stress meccanici e metabolici che coinvolgono anche i mitocondri, strutture cellulari responsabili della produzione di energia.

I mitocondri sottoposti a stress possono modificare forma e funzionalità e rilasciare piccole quantità di DNA mitocondriale nel citoplasma, dove normalmente questo materiale genetico non dovrebbe trovarsi.

La presenza di DNA mitocondriale fuori dalla sua sede naturale viene riconosciuta dalla via di difesa cGAS-STING. L’attivazione di questo sistema produce una risposta infiammatoria che può aumentare la capacità dell’organismo di riconoscere il tumore e richiamare cellule immunitarie nel microambiente tumorale.

I tumori con RAB5A elevata risultano più visibili al sistema immunitario

Nei modelli preclinici studiati in laboratorio, i tumori caratterizzati da elevata attività di RAB5A hanno mostrato una maggiore infiltrazione di cellule immunitarie e, quando il sistema immunitario era funzionante, una crescita più lenta.

I ricercatori hanno inoltre osservato una maggiore sensibilità ai farmaci che agiscono sui checkpoint immunitari, una delle strategie utilizzate nell’immunoterapia oncologica. Il risultato suggerisce che la stessa trasformazione che favorisce l’invasività possa creare una vulnerabilità biologica sfruttabile dal sistema immunitario.

Il lavoro potrebbe aiutare a chiarire perché alcuni tumori mammari, normalmente considerati poco responsivi alle immunoterapie, possano modificare il proprio microambiente e diventare maggiormente riconoscibili alle difese dell’organismo.

La ricerca è ancora in fase preclinica

Gli autori precisano che i risultati non corrispondono a una nuova terapia già disponibile per le pazienti. Il valore dello studio riguarda la scoperta di un collegamento tra proprietà fisiche del tessuto tumorale, metabolismo mitocondriale e risposta immunitaria.

Il prossimo obiettivo sarà comprendere se questo meccanismo possa essere utilizzato per individuare nuovi biomarcatori predittivi o per sviluppare strategie in grado di aumentare l’efficacia dell’immunoterapia nel carcinoma mammario.

La ricerca, firmata come primi autori da Andrea Palamidessi, Emanuela Frittoli e Monica Corada, è stata condotta con il sostegno di Fondazione AIRC, European Research Council e Ministero dell’Università e della Ricerca, coinvolgendo numerose università, ospedali e centri di ricerca italiani e internazionali.