Tumori “freddi”, da IFOM una strategia per renderli visibili all’immunoterapia

Un tumore che oggi sfugge al sistema immunitario potrebbe domani diventare riconoscibile e quindi attaccabile con l’immunoterapia. È questa la prospettiva aperta da uno studio pubblicato sulla rivista Cancer Discovery e condotto nei laboratori di IFOM insieme a ricercatori dell’Università di Torino e dell’Università degli Studi di Milano, con il contributo di partner internazionali. I risultati indicano che, attraverso una molecola sperimentale, è possibile trasformare farmacologicamente tumori finora “freddi”, cioè invisibili alle difese immunitarie, in tumori potenzialmente trattabili con l’immunoterapia. Una linea di ricerca che riguarda da vicino alcuni dei tumori più difficili da colpire, tra cui quelli colorettali, pancreatici e mammari.

Perché molti tumori non rispondono oggi all’immunoterapia

L’immunoterapia ha cambiato l’oncologia moderna perché non agisce direttamente contro la massa tumorale, ma aiuta il sistema immunitario a riconoscerla e combatterla. In alcuni casi, come nel melanoma o in alcune forme di tumore al polmone, può portare a risultati molto importanti anche in fase avanzata. Il problema è che questa possibilità oggi resta esclusa per molti tumori solidi, che non possiedono le caratteristiche biologiche necessarie per attivare una risposta immunitaria efficace. 

Nel tumore del colon-retto, per esempio, solo una quota ridotta dei casi metastatici, circa il 5%, presenta i requisiti molecolari associati a una buona risposta all’immunoterapia. Nel tumore del pancreas la percentuale scende a circa 1-3%, mentre nel tumore della mammella il beneficio resta per ora limitato a sottogruppi selezionati, tra cui alcune forme di triplo negativo. Proprio da questo limite nasce il lavoro dei ricercatori: cercare un modo per rendere “visibile” ciò che oggi il sistema immunitario non riesce a vedere. :

Il meccanismo studiato: bloccare il mismatch repair

Lo studio si è concentrato sul cosiddetto mismatch repair, il sistema cellulare che corregge gli errori che si accumulano quando il DNA viene copiato durante la replicazione. Invece di proteggerne la funzione, i ricercatori hanno scelto una strada opposta: bloccarne temporaneamente l’attività. L’idea si basa su un’osservazione già nota alla comunità scientifica: i tumori che presentano difetti naturali in questo sistema accumulano molte mutazioni e, proprio per questo, diventano più facilmente riconoscibili dal sistema immunitario. 

La novità, spiegano gli autori, è aver dimostrato che questo stato può essere riprodotto in laboratorio in modo farmacologico. La molecola sperimentale utilizzata, NP1867, è in grado di bloccare selettivamente PMS2, una delle proteine chiave del sistema di mismatch repair. Dopo un trattamento prolungato, le cellule tumorali hanno cominciato ad acquisire un alto carico mutazionale, nuovi antigeni e una maggiore immunogenicità, cioè proprio quelle caratteristiche che le rendono più riconoscibili per le difese dell’organismo. :

Il risultato: tumori prima resistenti diventano sensibili

Il passaggio più significativo è arrivato quando i ricercatori hanno osservato che i tumori derivati da cellule pretrattate con NP1867 mostravano un ritardo di crescita e, in alcuni casi, una regressione completa dopo immunoterapia con anti-PD-1. Al contrario, i tumori non pretrattati restavano completamente resistenti. In parallelo, le analisi molecolari hanno evidenziato un aumento dei linfociti infiltranti e una maggiore attivazione dei geni coinvolti nella presentazione degli antigeni. In altre parole, il tumore non stava soltanto accumulando alterazioni genetiche, ma stava davvero modificando il suo rapporto con il sistema immunitario. 

Per i ricercatori si tratta di un cambio di prospettiva importante. Non si punta soltanto a frenare la crescita del tumore, ma a riscrivere il dialogo tra tumore e organismo, guidando l’evoluzione della malattia verso uno stato più vulnerabile all’immunoterapia. È su questo terreno che lo studio viene presentato come un possibile cambio di paradigma. 

Le prospettive per i pazienti e i prossimi passi

Le implicazioni più rilevanti riguardano i tumori che oggi restano ai margini dei benefici dell’immunoterapia, in particolare quelli colorettali, pancreatici e mammari. I risultati ottenuti sono ancora di laboratorio e il percorso verso i pazienti richiederà ulteriori validazioni, ma la direzione è chiara: sviluppare molecole con proprietà farmacologiche adatte a una somministrazione prolungata, testarle in modelli più complessi e avviare studi preclinici più vicini alla realtà clinica, così da definire dosi, tempi e combinazioni terapeutiche più efficaci e sicure. 

Il lavoro è stato reso possibile grazie al sostegno di Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e dell’European Research Council. Per i gruppi di ricerca coinvolti, l’obiettivo finale resta ambizioso: arrivare a farmaci capaci di creare, in modo controllato, una vulnerabilità immunologica dove oggi non esiste, ampliando così il numero di pazienti che potranno essere candidati all’immunoterapia. Una prospettiva che, se confermata nei passaggi successivi, potrebbe incidere proprio su alcuni dei tumori più aggressivi e difficili da trattare dell’oncologia contemporanea.